계면 분자 최적화 방향으로 특이성 결합을 위한 접촉-차이 추론

약물의 부적절한 효과의 주요 원인은 작은 분자 약물의 타겟 단백질에 대한 부적절한 결합이다. 그러나 대부분의 구조 기반 분자 설계 방법은 기존의 잘 특성화된 약물의 선택성을 개선하는 대신 선택적인 화합물의 새로운 생성에 중점을 두고 있다. 우리는 기존 화합물의 구조적 정체성과 약물 성질을 보존하면서 타겟에 대한 결합 선호도를 개선하고 알려진 오프 타겟에 대한 선호도를 줄이는 구조적 수정을 위한 한계 조건을 부여한 분자 설계 작업인 특이성 최적화(SpecOpt)를 소개한다. 약물-타겟 상호 작용 데이터에서 화합물-타겟 상호 작용 데이터를 기반으로 한 ChEMBL-기반 벤치마크를 구축하여 기존 화합물의 타겟에 대한 결합 선호도를 개선하고 알려진 오프 타겟에 대한 선호도를 줄이는 구조적 수정을 위한 한계 조건을 부여한 분자 설계 작업인 특이성 최적화(SpecOpt)를 소개한다. 이를 위해 우리는 타겟에 대한 결합과 오프 타겟에 대한 결합을 비교하기 위해 화합물을 타겟과 오프 타겟에 대한 결합을 위한 docking을 수행하고, 이에 따라 얻은 결합 모양을 원자-단백질 접촉을 통한 분자 구조를 고려하여 비교하고, 이에 따라 얻은 차이의 결합 정보를 대규모 언어 모델에 제공하여 타겟 구조적 수정을 제안한다. 후보는 분자 유사도, ADMET, 타겟 오프 타겟 docking 선택성을 만족하는 경우에만 유지된다. 915개의 화합물에서 agent는 화합물의 84.8%에 대해 타겟 오프 타겟 결합 격차를 개선하여 평균 격차를 -0.72에서 +0.47 kcal/mol로 shift시키고, 기존 화합물과 평균 Tanimoto 유사도를 0.72로 유지한다. 흡수 연구는 구조적 접촉 정보가 최적화 신호로서 중요하다는 것을 확인한다. 구조적 접촉 정보를 대체하는 비율 접촉 지시자를 사용하면 모든 29개의 흡수 화합물에서 개선이 없어진다. 이 결과는 SpecOpt를 분자 설계 문제로 정의하고 기존 화합물의 특이성을 개선하기 위한 구조적 접촉 정보가 차이 결합 정보로써 효과적인 신호임을 보여준다.